LINFOCITO T

Concepto/Definición:

Son células especializadas del sistema inmune que juegan un papel central como mediadores de la respuesta inmune celular y su regulación, además, estas son células responsables de la respuesta inmune específica, que es desencadenada después de iniciado el proceso inflamatorio.

Estructura:

Origen:

los LsT se originan en médula ósea pero, a diferencia de los LsB, maduran en el timo donde adquieren un solo tipo de receptor para la unión específica del Ag (TCR), se diferencian en subpoblaciones CD4 o CD8 positivas y entran en un proceso de selección negativa para eliminar clones autorreactivos.

Durante el proceso de maduración, las células T van adquiriendo diferentes moléculas en su membrana. Así por ejemplo todas las células T expresan en su superficie un receptor de membrana de estructura similar a las inmunoglobulinas, conocido como receptor de la célula T (TCR). Mediante este receptor los linfocitos T son capaces de identificar al antígeno proteico presentado por las células dendríticas. Necesitan que el antígeno sea presentado por una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) una propiedad conocida como restricción CMH. 

Estas moléculas son de dos tipos: CMH de clase I y II; que se une a CD4 o Cooperador presentado por la célula dendrítica para activar a los fagocitos, y sus subgrupos son: LTh1,Lth2,LTh17.

Al salir del timo, los LsT “maduros” pero al mismo tiempo “vírgenes” (sin activar), migran constantemente por los órganos linfoides secundarios en espera de la presentación de un Ag que induzca su activación. Tras el primer encuentro con un Ag, la inmunidad celular tarda de 7 a 14 días para desarrollarse. Para esto, el LT virgen debe pasar por varias etapas, que incluyen:

1. Búsqueda del Ag

2. Reconocimiento del Ag

3. Activación

4. Expansión clonal

5. Diferenciación en subpoblaciones con funciones especializadas

6. Migraciones de los Ls hacia el sitio de inflamación o infección

7. Regulación de la respuesta

8. Desarrollo de memoria inmunológica

Funciones:

Sus funciones son el reconocimiento de antígenos gracias a las APC,  la destrucción de células infectadas o la producción de citocinas que activan a otras células inmunitarias.

Tipos:

	Linfocitos TH1	Linfocitos TH2	Linfocitos TH17
Origen	Lo inducen los virus y antígenos proteicos que ingieren los fagocitos. Su diferenciación esta dirigida por: IL-12, IL-18, IL-10, IFN-y, TNF	La estimula la IL-4, IL-13 e IL-5 en respuesta a los hemiltos y alérgenos	Lo estimula citocinas como: IL-17, IL-21, IL-22, IL-6, IL-1, IL-2, IL-23 proinflamatorias en respuesta a bacterias y hongos
Localización	Células Dendríticas, Macrófagos, NK	Mastocitos y eosinófilos	Células Dendríticas
Antígeno reconocido	Bacterias intracelulares como: Listeria, y parásitos como: leishmania	Hemiltos y Alérgenos	Bacterias extracelulares y hongos
Función	Es la principal población efectora de linfocitos T en la defensa. Activa al macrófago para que ingiera y destruya a los microbios, y estimula la producción de anticuerpos IgG por medio del IFN-y	Mediador de la defensa independiente del fagocito, en la que eosinófilos y mastocitos desempeñan funciones centrales para erradicar los hemiltos junto con la IgE, y en la inflamación alérgica	Combaten microbios extracelulares reclutando leucocitos principalmente neutrófilos en la zona de infección, también en hongos y contribuyen a la patogenia de enfermedades inflamatorias como psoriasis, artritis reumatoide, esclerosis, enfermedad inflamatoria intestinal

Linfocitos T citotóxicos

Son generadas en el timo y expresan el receptor de células T (TCR). Se caracterizan por carecer de la molécula CD4 y de expresar el correceptor dimérico CD8, compuesto por una cadena CD8α y otra CD8β. Las células T CD8+ reconocen péptidos unidos a moléculas MHC de clase I, las cuales se encuentran en todas las células nucleadas. El heterodímero CD8 se une a una porción conservada (la llamada región α3) de la molécula de MHC durante la interacción de presentación antigénica entre células T y APC.

También conocidos con el nombre de linfocitos T citotóxicos, o CTLs, son una importante herramienta contra patógenos intracelulares, como bacterias o virus, y para la vigilancia de las células tumorales. Una vez que la célula T CD8+ ha reconocido su antígeno y se ha activado, posee tres mecanismos para eliminar las células infectadas o malignas. La primera es a través de la secreción de citocinas, como TNF-α e IFN-γ, con efectos antitumorales y antimicrobianos.

La segunda función es la producción y liberación de gránulos citotóxicos. Estos gránulos, que también aparecen en las células NK, contienen dos familias de proteínas, perforinas y granzimas. Las perforinas forman un poro en la membrana de la célula diana, similar al complejo de ataque a la membrana delcomplemento. Este poro permite que las granzimas entren en las células infectadas o malignas. Las granzimas son serín-proteasas que procesan las proteínas en el interior celular, bloqueando la producción de proteínas virales y, finalmente, provocando la apoptosis de la célula diana.

Los gránulos citotóxicos se liberan únicamente en la dirección de la célula, lo cual se consigue a través de las llamadas sinapsis inmunitarias. De esta manera se evitan daños inespecíficos a otros tejidos sanos circundantes. Una vez que han “matado” a una célula, pueden ir a por la siguiente y empezar de nuevo, en un proceso llamado eliminación seriada.

La tercera modalidad de destrucción es vía interacción de Fas/FasL. Las células T CD8+ activadas expresan FasL en su superficie, lo que permite la unión a su receptor, Fas, que se expresa en la superficie de las células diana. Esta unión provoca que la molécula Fas de la superficie trimerice, iniciando así una cascada de señalización. Las moléculas implicadas en esta cascada promueven la activación de caspasas, lo que trae consigo la apoptosis de la célula.

Linfocitos T reguladores

Son linfocitos T que regulan o suprimen a otras células del sistema inmunitario. Las células Treg controlan las respuestas inmunitarias de partículas extrañas o propias (los antígenos) y ayudan a prevenir enfermedades autoinmunes. Existen dos tipos principales: las producidas en el timo (Tregs “naturales” – nTreg o Tregs del timo, tTreg) o aquellas que se diferencian a partir de células T activadas en la periferia o en cultivos celulares (Tregs “adaptativas o inducidas” – iTreg).

Las células Treg se caracterizan por la expresión del correceptor de célula T CD4 y la cadena a del receptor de IL-2, CD25. Por tanto, su fenotipo es CD4+CD25+. La expresión específica del factor de transcripción Forkhead box P3 (FoxP3) permite el desarrollo y función de estas células. De hecho, FoxP3 es vital para mantener la supresión del sistema inmunitario.

Mediadores inflamatorios del Linfocito T:

• IL-2, IL-5, IL-6
• IFNγ
• IL-I7
• IL-23

Procesos donde participa:

• Inmunidad adquirida
• Selección clonal
• Expansión clonal
• Presentación antigénica (gracias a la presentación de las APC)

Referencias:

• Rojas M. Williams. (2015).  Inmunología de Rojas, 17ª edición, Colombia: Fondo editorial.
• Abbas A.K. Lichtman A. H. y Pober J. S. 8º Ed. “Inmunología celular y molecular”. Sanunders-Elsevier. (2015).
• Rojas M. Williams. Inmunología de Rojas, 15ª edición, Colombia: Fondo editorial.

LINFOCITO B

Concepto/Definición:

Los linfocitos B son células especializadas del sistema inmune que juegan un papel importante en la respuesta humoral, el principal mecanismo de defensa contra patógenos que se replican fuera de la célula del huésped. Son células centrales en la respuesta inmune adaptativa, principales efectores de la respuesta humoral mediante la producción de anticuerpos específicos. Además, pueden actuar como células presentadoras de antígenos.

Se diferencian en células plasmáticas, que se generan por acción sobre los LsB activados de las citoquinas producidas por los LsT. Su citoplasma aumenta en tamaño debido a un gran crecimiento de su retículo endoplásmico, verdadera fábrica de producción de moléculas de Acs (anticuerpos) que participan en la inmunidad adquirida. 

Estructura:

Origen:

La generación de células B comienza en el hígado fetal, siendo reemplazado de manera progresiva por la médula ósea, que desde este momento constituirá el lugar principal de producción de linfocitos B. A diferencia de los linfocitos T, que migran al timo para madurar, los linfocitos B se forman y maduran en la médula ósea en la Hematopoyesis. Durante este proceso los linfocitos B van adquiriendo diferentes moléculas en su membrana. Entre éstas destaca el receptor de células B (en inglés B-cell receptor o BCR), molécula característica para los linfocitos B. 

Después de su maduración, los linfocitos B se aglomeran en los ganglios linfáticos, el bazo y otros tejidos linfoides, donde entrarán en contacto con los antígenos para los que son específicos.

Una vez que tiene lugar la interacción con el antígeno especifico, los linfocitos B se activan y se diferencian en dos tipos de células. Por una parte, se pueden formar células de memoria que permitirán que la próxima vez que el mismo patógeno entre en el cuerpo, se pueda poner en marcha una respuesta inmune específica de forma más rápida y eficaz. Por otra parte, el linfocito B se puede transformar en célula plasmática, una célula especializada en la fabricación y secreción de anticuerpos circulantes.

Es importante mencionar que, en ciertos casos, es necesaria la participación de los linfocitos T para que las células B se activen y transformen. En estos casos, después de que el antígeno se haya unido al receptor de los linfocitos B, dicho antígeno se procesa en el interior de la célula con el fin de presentar posteriormente fragmentos del mismo en la superficie de los linfocitos B.  Cuando un linfocito T cooperador reconoce esta molécula extraña, producirá diferentes citoquinas que van a estimular la activación y diferenciación de los linfocitos B.

Funciones:

La principal función de los linfocitos B es el reconocimiento de moléculas extrañas al organismo, llamadas antígenos, y la producción de anticuerpos específicos para neutralizarlas, que lo lleva a cabo las células plasmáticas, participan como células presentadoras de antígeno (APC) al igual que los Macrófagos y células dendríticas.

Activación:

Una vez que el complejo BCR se une a un Ag, una molécula anexa, la CD45 que es una fosfatasa remueve el grupo fosfato de las moléculas que están en el citoplasma, Fyn, Lyn y Blk, que en conjunto se conocen como kinasas Src, lo cual les permite fosforilar porciones intracitoplasmáticas de las cadenas Igα Igβ conocidas como ITAMs. En esta forma se inician varias vías de señalización, una de las cuales a través de la molécula RAS culmina con la generación de moléculas MAPK (mitogen activated protein kinasas) que genera factores de transducción que al ingresar al núcleo regulan la expresión de varios genes.

Por otra vía, la molécula BLNK activa la enzima fosfolipasa C-γ (PLCγ) y se inicia una vía de señalización que induce la generación de la molécula DAG (diacilglicerol) e IP3 (inositol trifosfato) que genera otro factor de transcripcción que ingresa al núcleo y activa otros genes. 

En la membrana del LB se expresan igualmente moléculas CD19 y CD21, que sirven de receptores a factores del complemento, y que al activarse ejercen una acción de refuerzo a la activación iniciada por el complejo BCR-Ag. Por estas diferentes vías se logra la generación de citoquinas y de Acs.

Hay otra molécula en la membrana del LB, la CD22, que se activa cuando los niveles de Acs llegan a los niveles deseados, y al hacerlo envía señales de freno a la producción de Acs para evitar que la respuesta inmune humoral se prolongue indefinidamente.

El LB activado además de Acs, produce citoquinas, IL-6 y TNF que actúan sobre los LsTh para reforzar su eficacia como estimuladores de los LsB.

Tipos:

Algunos subgrupos del linfocito B se presentan en la siguiente tabla:

	Linfocitos B-1	Linfocitos ZM o Zona Marginal	Linfocitos B-2 o Folicular
Origen	Se generan de células progenitoras de hígado fetal o médula ósea que anidan en peritoneo y pleura donde se auto- replican lentamente durante toda la vida	Provienen de células B inmaduras de médula ósea. Necesita una médula ósea funcional durante toda la vida, que reemplace células B que mueren por envejecimiento.	Provienen de células B inmaduras de médula ósea. Necesita una médula ósea funcional durante toda la vida, que reemplace células B que mueren por envejecimiento
Localización	Peritoneo y pleura	Zona Marginal de bazo	Ganglio linfático, bazo, placas de Peyer, sangre.
Antígeno reconocido	Virus sin membrana	Virus sin membrana	Estructuras como: azucares, proteínas, lípidos, ADN
Función	Secretar: IgM	Secretar: IgM > IgG	Secretar: IgG > IgM > IgE e IgD

Procesos donde participa:

• Inmunidad adquirida
• Fagocitosis
• Selección clonal del linfocito B
• Vías del complemento
• Presentación antigénica (como APC)
• Formación de centros germinales

Fuentes de consulta

•      Rojas M. Williams. (2015).  Inmunología de Rojas, 17ª edición, Colombia: Fondo editorial.

•      Abbas A.K. Lichtman A. H. y Pober J. S. 8º Ed. “Inmunología celular y molecular”. Sanunders-Elsevier. (2015).

MACRÓFAGO

Concepto/Definición:

Los macrófagos son un tipo de glóbulos blancos que se encuentran en la sangre e intervienen en la defensa del organismo contra sustancias extrañas o agentes patógenos. Se trata, por lo tanto, de células efectoras del sistema inmune. Los macrófagos son los actores principales de la respuesta inmunitaria innata. El término macrófago fue asignado en 1924 por Aschoff por primera vez.

Estructura:

Origen:

Los macrófagos provienen de la hematopoyesis; de las células progenitoras mieloides de la médula ósea, que primero dan lugar a los promonocitos  y, más tarde, a los monocitos sanguíneos. Se originan en la médula ósea a partir de la célula madre por efecto de las citoquinas GM-CSF, M-CSF e IL-3 secretadas por diversas células, especialmente por LsT.  Estas células circulantes atraviesan las paredes de los vasos sanguíneos y se dirigen a los diferentes órganos y sistemas tisulares, donde se transforman en macrófagos. 

Forman dos sub-poblaciones diferentes. Una, integrada por los que expresan la molécula CX3CR-1, la cual permite unirse a otras que los atraen al endotelio vascular para facilitar su paso del torrente circulatorio a los tejidos a cumplir la función de patrullaje en búsqueda permanente de algo anormal. La otra subpoblación está integrada por los que expresan la molécula CCR2 y se conocen como monocitos inflamatorios, por cuanto únicamente pasan a los tejidos cuando son “llamados” por moléculas quimiotácticas que inducen en las células del endotelio vascular incremento en la expresión de moléculas de adherencia para facilitar el paso masivo de este segundo grupo de monocitos.

Funciones de los macrófagos:

Los macrófagos cumplen varias funciones, entre las cuales son los principales fagocitos dentro de los tejidos, son células capaces de captar diferentes cuerpos extraños que penetran en nuestro organismo (bacterias, parásitos, virus), así como sustancias de desecho de los tejidos, y de introducirlas en su interior con el fin de eliminarlas. A este proceso se le llama fagocitosis. 

Cada macrófago tiene varios tipos de receptores en su superficie que ayudan a reconocer las partículas a fagocitar. Una vez activados los macrófagos liberaran diferentes citoquinas que favorecerán la respuesta inflamatoria con el fin de neutralizar al agente patógeno y la migración de otras células del sistema inmune al lugar de la infección.

Los macrófagos también tienen la capacidad de inducir la respuesta inmune adaptativa. Cuando los macrófagos fagocitan sustancias extrañas al cuerpo, presentan estos antígenos en su superficie, donde serán reconocidos por los linfocitos T y B. Por lo tanto, los macrófagos juegan un papel importante en la activación de esta respuesta.

El Mø participa, además, en la remoción de tejidos envejecidos y de células apoptóticas, en la regulación de mecanismos de trombosis y en el metabolismo de los lípidos. Su inadecuado funcionamiento en este aspecto lo hace uno de los responsables del desarrollo de la arteriosclerosis. 

Produce varias citoquinas, quimioquinas y factores del sistema del complemento.

Tipos de Macrófagos:

Los macrófagos reciben diferentes nombres según el lugar donde se encuentren, debido a que históricamente no se reconocían como el mismo tipo celular. Así los macrófagos se llaman:

• Osteoclasto: son los macrófagos del hueso, se encuentran principalmente en las travéculas del hueso esponjoso.
• Microglía: son los macrófagos del sistema nervioso central.
• Células de Kupffer: son los macrófagos del hígado.
• Histiocito: son los macrófagos del tejido conjuntivo.
• Células mesangiales intraglomerulares: son los macrófagos del riñón.
• Macrófagos alveolares: son los macrófagos de los alveolos pulmonares

Mediadores inflamatorios del Macrófago:

• TNF
• IL-1
• IL-8 (CXCL8)
• IL-12
• Prostaglandinas (PG)
• Leucotrienos (Lct)

Procesos donde participa:

• Inmunidad Innata
• Inmunidad Adaptativa
• Fagocitosis
• Presentación antigénica (como APC)

Referencias:

• Abbas A.K. Lichtman A. H. y Pober J. S. 8º Ed. “Inmunología celular y molecular”. Sanunders-Elsevier. (2015).
• Rojas M. Williams.  Inmunología de Rojas, 15ª edición, Colombia: Fondo editorial.
• https://www.educandose.com/macrofago/
•  https://www.ecured.cu/Macr%C3%B3fago

EOSINÓFILO

Concepto/Definición:

Los eosinófilos son células redondeadas de unos 15 µm de diámetro que forman parte de los leucocitos (células blancas) que se encuentran en la sangre y en los tejidos conectivos de algunos vertebrados que fueron descritos por P. Ehrlich en 1879 por pimera vez.

Estos forman parte del grupo de los leucocitos denominados granulocitos, junto con los basófilos y los neutrófilos, puesto que su citoplasma posee una gran cantidad de gránulos, los cuales tienen moléculas ácidas y se tiñen de color rojo con la eosina, de ahí viene su nombre.

Contienen un núcleo bilobulado con un fino puente nuclear uniendo ambos lóbulos, no obstante, la morfología del núcleo puede cambiar según las especies. Su citoplasma contiene una gran cantidad de granos denominados “gránulos específicos”.

En condiciones normales los eosinófilos representan del 2 al 4% de los leucocitos en sangre. Pero pueden abandonar el torrente sanguíneo y localizarse en los tejidos conectivos de los órganos, donde esta proporción aumenta considerablemente. 

Contienen cuatros proteínas principales: 

1. Proteína básica mayor o principal (MBP); rica en arginina, que le confiere acidofilia al grano y se localiza en la estructura cristalina.
2. Proteína catiónica eosinófila (ECP).
3. Peroxidasa del eosinófilo (EPO).
4. Neurotoxina derivada del eosinófilo (EDN).

Diversas imágenes de eosinófilos. En la primera de la izquierda también aparece un monocito, mientras que en la cuarta aparece también un linfocito.

Estructura:

Origen:

Se originan exclusivamente en la médula ósea mediante un proceso que da origen a la mayoría de las células del sistema inmunitario llamado Hematopoyesis, en el caso de los eosinófilos, este proceso dura aproximadamente 8 días; a partir de  una célula precursora de la estirpe granulocítica. La diferenciación de los progenitores hematopoyéticos a eosinófilos en la médula ósea está dirigida por el factor de células troncales (SCF), IL-3, IL-4, factor de estimulación de colonias granulocito-macrófago (GM-CSF) y CCL11. La IL-5 y el CCL11 actúan conjuntamente para dirigir la diferenciación terminal, maduración y liberación de los eosinófilos desde la médula ósea al torrente circulatorio.

Una vez diferenciado, el eosinófilo es liberado al torrente sanguíneo, que usará como medio de transporte para llegar a su tejido de destino donde realizará su función.

El tiempo que los eosinófilos están en el torrente sanguíneo es breve, se estima en unas 10 horas, al cabo de las cuales cruzan la pared de los vasos sanguíneos y llegan hasta los tejidos conectivos, donde pueden sobrevivir durante una o dos semanas. Fundamentalmente es el tejido conectivo de la lámina propia del tracto digestivo, excepto el esófago, donde se suelen localizar. Pueden observarse grupos puntuales de eosinófilos en algunos tejidos o aumentos de su proporción en sangre en respuesta a agentes infecciosos.

Función:

Las funciones de los eosinófilos no son tan precisas como la de otros leucocitos, incluso parecen ser células prescindibles para el organismo puesto que su ausencia no provoca ningún efecto deletéreo aparente. 

Tradicionalmente se les ha relacionado con la defensa frente a parásitos helmintos, reconociéndolos y liberando las sustancias citotóxicas contenidas en sus granos para la destrucción de las células del parásito, pero ahora se sabe que tienen funciones mucho más diversas asociadas con las reacciones alérgicas, inflamatorias, inmunes y otras homeostáticas en lugares concretos del cuerpo, sobre todo relacionadas con infecciones víricas respiratorias.

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Sus funciones vienen determinadas en gran parte por la composición química de sus granos citoplasmáticos, denominados gránulos cristaloides por su núcleo granular cristalizado. 

Los eosinófilos son capaces de unirse a parásitos y matarlos, como hacen los linfocitos NK, gracias a las proteínas catiónicas secretadas, las cuales forman poros en las membranas de la célula patógena, dejando paso a otros agentes para su destrucción total. Pero estas proteínas también tienen otras funciones no tóxicas como estar involucradas en procesos de inmunidad innata y adaptativa que incluyen interacciones con células T y mastocitos.

Los eosinófilos también pueden realizar diversas funciones inmunes tales como la presentación de antígenos y el incremento de la respuesta inflamatoria. El efecto en la respuesta inflamatoria se debe a que liberan una gran diversidad de citocinas capaces de promover la proliferación de linfocitos T y la actividad de los mastocitos.

En conjunto los eosinófilos son capaces de liberar más de 35 citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento, de los cuales al menos 10 se almacenan preformados en los gránulos, principalmente rodeando al cristaloide.

Otras funciones relacionadas con estas células parecen implicadas en el funcionamiento normal de ciertos órganos. Así, la presencia de eosinófilos en el endometrio en oleadas acopladas con los ciclos hormonales hace pensar en una actividad pro-reproductora.

También son abundantes en las glándulas mamarias durante el periodo postnatal y se cree que participan en su desarrollo. En el timo se dan dos oleadas postnatales de eosinófilos que parecen ser importantes en la eliminación de timocitos por apoptosis.

Activación del Eosinófilo:

La activación de los eosinófilos se produce por un efecto combinado de las células presentadoras de antígenos, mastocitos, linfocitos T y B, junto con todas las citocinas liberadas. Tres mecanismos diferentes se han descrito para explicar la liberación del contenido de los granos.

1. Por exocitosis: ocurre generalmente cuando el eosinófilo interacciona con una diana grande del tipo de los parásitos helmintos.
2. Mecanismo denominado PMD: en el cual el contenido de los granos es movilizado en pequeñas vesículas o túbulos que se desensamblan de los granos y salen a la superficie celular
3. Por degranulación: proceso que está asociado a la lisis celular. Este tercer mecanismo parece ser el más común y explicaría la presencia de gran cantidad de granos (eosinofília) encontrados en los tejidos afectados por una reacción inflamatoria por helmintos o una reacción alérgica.

Esquema donde se representan las principales funciones de los eosinófilos (modificado de Rothenberg y Hogan, 2006).

Referencias:

• Davoine F, Lacy P. 2014. Eosinophil cytokines, chemokines, and growth factors: emerging roles in immunity. Frontiers in immunology 10. doi:10.3389/fimmu.2014.00570. 
• Muniz VS, Weller PF, Neves JS. 2012. Eosinophil crystalloid granules: structure, function, and beyond. J Leukoc Biol. 92:281-288.
• Padigel UM, Nolan TJ, Schad GA, Abraham D. 2006. Eosinophils can function as antigen-presenting cells to induce primary and secondary immune responses to Strongyloides stercoralis. Infection and immunity. 74(6): 3232–3238. 
• Rothenberg ME, Hogan SP. 2006. The eosinophil. Annual review of immunology. 6. 24:147-174.
• Rojas M. Williams. Inmunología de Rojas, 15ª edición, Colombia: Fondo editorial.